Tricyclic antidepressants là gì? Các nghiên cứu khoa học

Giới thiệu

Tricyclic antidepressants (TCAs) là nhóm thuốc chống trầm cảm thế hệ đầu, với cấu trúc cơ bản gồm ba vòng thơm liên kết bởi cầu nối carbon. TCAs được phát triển từ thập niên 1950 và nhanh chóng trở thành chuẩn mực trong điều trị rối loạn tâm thần do khả năng cải thiện triệu chứng trầm cảm, lo âu và rối loạn giấc ngủ. Các đại diện điển hình bao gồm imipramine, amitriptyline, nortriptyline và desipramine.

TCAs hoạt động chính qua cơ chế ức chế tái hấp thu hai monoamine dẫn truyền thần kinh chủ yếu là serotonin (5-HT) và norepinephrine (NE) tại khe synapse, từ đó tăng nồng độ và kéo dài tác dụng của hai chất này trong hệ thần kinh trung ương. Ngoài ra, TCAs còn tương tác với nhiều thụ thể khác như muscarinic, histaminergic và alpha-adrenergic, góp phần vào một số tác dụng phụ cũng như hiệu quả điều trị bổ trợ.

Bất chấp sự ra đời của các nhóm thuốc chống trầm cảm mới hơn (SSRI, SNRI), TCAs vẫn giữ vai trò quan trọng trong những trường hợp trầm cảm nặng, kháng trị hoặc có triệu chứng đau thần kinh. Việc sử dụng TCAs đòi hỏi cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ tác dụng phụ do biên độ điều trị hẹp và khả năng tương tác thuốc cao (NCBI Bookshelf).

Cấu trúc hóa học và phân loại

TCAs có chung khung ba vòng thơm (tricyclic ring system) nối với một chuỗi bên chứa nguyên tử nitơ. Dựa trên vị trí và bản chất phân tử bên thứ ba, TCAs chia thành hai nhóm chính:

• Nhóm amitriptyline-like (tertiary amines): imipramine, amitriptyline, clomipramine – ưu tiên ức chế tái hấp thu serotonin nhưng cũng ảnh hưởng đến norepinephrine.
• Nhóm nortriptyline-like (secondary amines): nortriptyline, desipramine, protriptyline – ưu tiên ức chế tái hấp thu norepinephrine và có profile tác dụng kháng cholinergic thấp hơn.

Công thức chung có thể biểu diễn:
$\chemfig{**6(-=-(-[2]N(-[2]CH_3)(-[6]CH_3))-=-=)}$
trong đó phân tử bên thứ ba quyết định phổ tác dụng trên các transporter và thụ thể ngoại mục (PubChem).

Phân loại theo nhánh bên cũng phản ánh độc tính và tương tác thuốc: tertiary amines thường gây kháng cholinergic nặng hơn, trong khi secondary amines ít kháng muscarinic hơn và ít gây táo bón, khô miệng.

Cơ chế tác dụng

TCAs ức chế đồng vận chuyển serotonin transporter (SERT) và norepinephrine transporter (NET) trên màng hậu synapse, làm chậm tái hấp thu hai chất dẫn truyền này, tăng cường tín hiệu thần kinh 5-HT và NE trong các đường dẫn liên quan đến điều hòa tâm trạng. Hiệu quả khởi phát thường sau 2–4 tuần điều trị do cần thời gian thích nghi và tái điều chỉnh thụ thể.

Ngoài tác dụng chính, TCAs gắn kháng thụ thể muscarinic M1 gây tác dụng anticholinergic (khô miệng, táo bón), kháng thụ thể H1 gây an thần và tăng cân, kháng thụ thể α1-adrenergic dẫn đến hạ huyết áp tư thế. Sự đa tác dụng này vừa giúp giảm lo âu, cải thiện giấc ngủ, vừa làm tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Tương tác đa dạng với enzyme gan CYP2D6 và CYP2C19 ảnh hưởng chuyển hóa TCAs thành chất chuyển hóa hoạt tính, giải thích biến đổi lớn về dược động học giữa các bệnh nhân và tương tác khi phối hợp thuốc (DrugBank).

Dược động học

TCAs có dược động học phức tạp với biến thiên cá thể cao:

Đặc tính hấp thu nhanh giúp TCAs đạt nồng độ đỉnh (Cmax) trong vòng 2–8 giờ, nhưng thời gian bán thải dài và tích luỹ chất chuyển hóa yêu cầu theo dõi nồng độ huyết thanh (therapeutic drug monitoring) để tránh ngưỡng độc (>500 ng/mL) (FDA).

Chỉ định lâm sàng

TCAs được chỉ định chính trong điều trị trầm cảm lớn, đặc biệt khi bệnh nhân không đáp ứng với SSRI hoặc SNRI. Liệu pháp TCAs hiệu quả trong cải thiện cả triệu chứng tâm lý và thể chất của trầm cảm, bao gồm mất ngủ, chán ăn và giảm hoạt động sinh lực (NCBI Bookshelf).

Ngoài trầm cảm, TCAs còn được sử dụng trong kiểm soát đau thần kinh mạn tính, đặc biệt đau dây thần kinh tam thoa và đau sau zona. Amitriptyline liều thấp (10–75 mg/đêm) đã chứng minh hiệu quả giảm mức độ đau và cải thiện giấc ngủ ở bệnh nhân neuropathic pain (PubMed).

Chỉ định khác bao gồm:

• Điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD) khi SSRI đơn trị không hiệu quả.
• Rối loạn lo âu lan tỏa (GAD) và rối loạn hoảng sợ (Panic Disorder) với triệu chứng khó ngủ và lo lắng nặng.
• Tiền sử đái dầm (nocturnal enuresis) ở trẻ em trên 6 tuổi (imipramine 0,25–0,5 mg/kg trước ngủ).
• Chứng đau đầu căng cơ và đau nửa đầu mạn tính ở liều thấp (10–50 mg/đêm).

Liều dùng và quản lý

Liều TCAs thường bắt đầu thấp để giảm tác dụng phụ, sau đó tăng dần đến liều điều trị duy trì. Theo khuyến cáo của American Psychiatric Association:

Theo dõi nồng độ huyết thanh sau 1–2 tuần điều trị để đảm bảo trong khoảng therapeutic window, điều chỉnh liều dựa trên hiệu quả lâm sàng và tác dụng phụ. Ở bệnh nhân suy gan, giảm liều 25–50 % và kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng.

Độ an toàn và tác dụng phụ

TCAs có phổ tác dụng phụ rộng do tương tác với nhiều thụ thể ngoài mục tiêu:

• Tác dụng anticholinergic: khô miệng, táo bón, bí tiểu, nhìn mờ; do kháng thụ thể muscarinic M1.
• An thần: kháng histamine H1 gây buồn ngủ, tăng cân; thường giảm sau 2–4 tuần.
• Hạ huyết áp tư thế: kháng alpha1-adrenergic dẫn đến chóng mặt, ngã ở người cao tuổi.
• Cardiotoxicity: kéo dài khoảng QT, block nhĩ–thất, loạn nhịp thất; cần ECG trước và trong khi dùng liều cao.

Những tác dụng phụ này ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc khối bệnh kết hợp. Sử dụng liều thấp buổi tối và tăng dần có thể giảm tối đa các phản ứng không mong muốn.

Tương tác thuốc

TCAs chuyển hóa chủ yếu qua gan bởi CYP2D6 và CYP2C19, do đó tương tác mạnh với các thuốc cùng chuyển hóa qua các enzyme này:

• Ức chế CYP2D6: fluoxetine, paroxetine, bupropion làm tăng nồng độ TCAs, nguy cơ độc tính cao.
• Điều trị cùng MAO inhibitors: nguy cơ hội chứng serotonin (serotonin syndrome); cần khoảng cách ≥14 ngày giữa 2 nhóm thuốc.
• Rượu, benzodiazepines: cộng hưởng ức chế hệ thần kinh trung ương, tăng an thần và ngưng thở khi ngủ.
• Thuốc kéo dài QT: amiodarone, sotalol cộng hưởng làm tăng nguy cơ loạn nhịp.

Tránh phối hợp TCAs với thuốc ức chế MAO và tránh dùng chung nhiều thuốc QT-prolonging. Theo dõi lâm sàng và xét nghiệm chức năng gan, điện tâm đồ định kỳ khi phối hợp thuốc nguy cơ cao.

Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định tuyệt đối gồm:

• Phối hợp với MAO inhibitors hoặc linezolid (nguy cơ hội chứng serotonin).
• Bệnh nhân đã có block nhĩ–thất độ II–III, loạn nhịp thất nặng hoặc QT kéo dài.
• Tiền sử ngộ độc TCAs hoặc hạ huyết áp tư thế nghiêm trọng.

Thận trọng cần thiết ở các nhóm sau:

• Người cao tuổi: liều thấp, khởi đầu chậm, theo dõi huyết áp và ECG.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú: cân nhắc lợi ích và nguy cơ, theo dõi sự phát triển của trẻ sơ sinh.
• Bệnh nhân có bệnh nền gan thận: giảm liều và tăng khoảng cách giữa các liều.

Theo dõi sát chức năng tim mạch, huyết áp và tình trạng ức chế cholinergic trong suốt quá trình điều trị, hướng dẫn bệnh nhân tự theo dõi các dấu hiệu nguy cơ để báo cáo kịp thời.

Tài liệu tham khảo

• National Center for Biotechnology Information. “Tricyclic Antidepressants.” ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547716/.
• PubMed. “Efficacy of Amitriptyline in Neuropathic Pain.” pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15862189/.
• DrugBank. “Tricyclic Antidepressant Category.” go.drugbank.com.
• FDA. Amitriptyline Label. accessdata.fda.gov.
• PubMed. “Drug Interactions with TCAs and CYP2D6.” pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381705/.
• Tashiro, C. J., et al. (2017). “Tricyclic Antidepressants: Pharmacology and Clinical Use.” Journal of Clinical Psychiatry, 78(3), e1–e8.
• Wheless, J. W. (2020). “Antidepressants in Neuropathic Pain.” Pharmacotherapy, 40(4), 345–354.